期刊：Cell Stem Cell
影响因子：23.9
巨噬细胞在肿瘤微环境（TME）中发挥关键作用，其极化状态决定了其抗肿瘤或促肿瘤的功能。促炎性M1型巨噬细胞具有抗肿瘤作用，而抗炎性M2型巨噬细胞则促进肿瘤进展。本研究建立了一种单层培养系统，用于高效生成来源于人类多能干细胞（hPSCs）的巨噬细胞（hPSC-Ms），显著提高了巨噬细胞的生成效率。该系统能够在三周内从一个hPSC生成约6000个巨噬细胞。通过筛选优化的CAR结构，研究者成功获得了具有稳定CAR表达的hPSC-CAR-Ms，并在体外实验中验证了其抗肿瘤潜力，结果显示这些细胞能够有效吞噬和杀伤肿瘤细胞。在体内实验中，研究者通过激活先天免疫反应（使用单磷酰脂A和干扰素-γ），显著增强了hPSC-CAR-Ms的促炎表型，并提高了其抗肿瘤能力。此外，结合T细胞的协同免疫反应，能够进一步提升hPSC-CAR-Ms的抗肿瘤效果。本研究为hPSC-CAR-Ms在癌症免疫治疗中的应用提供了新的视角和方法，解决了巨噬细胞来源有限的问题，实现了巨噬细胞的大规模生产。通过优化CAR结构和激活先天免疫反应，显著提高了hPSC-CAR-Ms的抗肿瘤活性，并展示了其在体内的有效性。这些成果为未来将hPSC-CAR-Ms应用于癌症治疗提供了有力的证据，并为其他细胞治疗策略提供了参考。
期刊：Biomaterials
影响因子：14
本文评估了一种酸性-靶点转换辅助型通用嵌合抗原受体T细胞（acidity-target transition aided universal chimeric antigen receptor T cell，ATT-CAR T），通过酸性条件触发肽结构变化，选择性地整合到实体肿瘤细胞膜中，即使在内源性抗原缺失的情况下也能高效地靶向和破坏多种肿瘤细胞。体外实验和体内实验均显示，该策略能够显著增强EGFRvIII特异性CAR-T细胞的抗肿瘤活性。在体内实验中，酸性肿瘤微环境内的抗原修饰显著，结合CAR-T细胞治疗显示出对实体肿瘤的高效抗肿瘤活性。通过利用肿瘤微环境的酸性特点，ATT-CAR-T策略克服了肿瘤抗原异质性带来的挑战，扩展了CAR-T细胞疗法在实体肿瘤治疗中的应用潜力。这些结果突显了ATT-CAR-T细胞疗法在解决肿瘤异质性问题上的能力，并为未来在实体肿瘤中的临床应用奠定了基础。文献展示了ATT-CAR-T细胞在酸性TME中的高效性和安全性，表明该策略不仅在体外具有显著的抗肿瘤活性，在体内也显示出优异的肿瘤靶向能力和治疗效果，强调了其在未来癌症免疫治疗中的潜力。
期刊：Biomaterials
影响因子：11.2
随着CAR-T疗法的广泛应用，其长期安全性问题逐渐显现，特别是FDA对CAR-T细胞治疗后出现的第二原发性恶性肿瘤（SPM）案例展开调查后，引发了广泛关注。这篇综述系统探讨了基因改造的T细胞可能转变为CAR+ SPM的机制，深入分析了导致T细胞淋巴瘤发生的遗传和分子通路、CAR-T细胞持久性与干细胞性和致癌风险之间的平衡性以及T细胞耗竭方面的权衡，尽管耗竭可能限制疗效，但也可能降低淋巴瘤形成的风险。研究表明，一些SPM可能源于患者已有的遗传和表观遗传改变，以及治疗过程中引入的变化。因此，技术进步和监管监督对减轻这些潜在风险至关重要。综述还讨论了提高CRISPR/Cas9工具的精度和安全性的可能性，以及开发下一代CAR-T细胞疗法以增强基因靶向精度和改进安全性。例如，通过特定基因位点的插入或敲除来增强CAR-T细胞功能，如PD-1基因敲除改善抗肿瘤效力，FOXO1过表达促进记忆相关基因表达，增强持久性和肿瘤杀伤，并同时对抗慢性刺激引起的耗竭。然而，这些遗传修饰可能会绕过细胞周期检查点和天然调节机制，从而带来长期安全性的隐患。尽管CAR-T细胞疗法在治疗顽固性癌症方面展示了巨大潜力，持续监测和深入研究其长期影响和潜在风险仍然非常有必要，以便确保其在临床应用中的安全性和有效性。
期刊：Molecular Therapy
影响因子：12.4
本文研究了通过过表达葡萄糖转运蛋白GLUT1来增强CAR-T细胞的代谢适应性和抗肿瘤效能的方法。研究使用急性淋巴细胞白血病（ALL）、肾细胞癌（RCC）和胶质母细胞瘤（GBM）的小鼠模型，发现GLUT1的强制表达显著提高了CAR-T细胞的抗肿瘤效力，并促进了有利的CAR-T细胞表型。在ALL模型中，19-28z-GLUT1促进了T干细胞样记忆形成并延长了小鼠的生存期。RNA测序结果显示，GLUT1的过表达组数据富集出参与糖酵解、线粒体呼吸和记忆前体表型的基因。在RCC患者衍生的异种移植模型中，19-28z-GLUT1 CAR-T细胞改善了肿瘤控制效果。此外，过表达GLUT1的IL13Ra2-BBz CAR-T细胞延长了携带GBM的小鼠的生存期，并表现出较低的耗竭标志物。这种新的工程方法可以为在葡萄糖受限的恶劣肿瘤环境中赋予CAR-T细胞竞争优势。通过改善CAR-T细胞的代谢适应性，GLUT1过表达策略展示了克服肿瘤代谢障碍、增强抗肿瘤免疫反应的潜力，为未来开发更高效的CAR-T细胞疗法提供了重要参考。这项研究不仅证明了GLUT1在不同肿瘤背景下的广泛适用性，还揭示了其在改进CAR-T细胞功能和提高肿瘤控制方面的显著优势。
文章首先回顾了美国食品和药物管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会（ODAC）关于两种CAR-T细胞疗法（ciltacabtagene autoleucel和idecabtagene vicleucel）在复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中扩展应用范围的审议情况，尽管存在早期死亡率增加和总生存期（OS）获益有限的担忧，委员会还是投票支持将这些疗法扩展到早期治疗中。本文指出，尽管临床试验显示CAR-T细胞疗法在延长无进展生存期（PFS）方面取得了显著进展，但这些试验并未显示出总生存期的显著改善。此外，文章探讨了试验设计中的限制，如未能允许对照组患者在疾病进展后接受CAR-T治疗，从而可能导致对照组表现不佳，从而影响了结论的可靠性。本文还强调了CAR-T细胞治疗的高成本及其在临床实践中的应用挑战，包括潜在的严重不良反应如药物诱发的帕金森综合症和神经病变。尽管如此，CAR-T细胞疗法在RRMM患者中仍然显示出强大的抗肿瘤效力，并在临床实践中受到广泛关注。作者建议在未来的研究中需要更多地关注CAR-T细胞疗法的长期影响和最佳应用时机，并对比双特异性抗体等新兴治疗策略，以进一步优化多发性骨髓瘤的治疗方案。总体而言，尽管CAR-T细胞疗法在MM治疗中展示了巨大潜力，但其应用仍需谨慎考虑，特别是在权衡疗效和安全性方面。
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